风湿一科刘丹的专栏

      我国拥有丰富的自然植物药物资源、悠久的中草药开发历史和博大精深的中医理论，几千年来中医应用各类中草药的临床经验，为我们开发新的免疫抑制剂提供了可靠的佐证和资料。随着免疫药理学的迅速发展和对中草药研究的不断深入，揭示了许多中草药具有确切的免疫抑制作用。国内已发现具有免疫抑制作用的天然药物有雷公藤、冬虫夏草、青藤碱、红花、山茱英、青篙、黄荃、五味子、垂盆草、蒲黄、泽泻、大枣、甘草等。例如:雷公藤多贰的免疫抑制效果已确定，并有取代毒副作用明显的硫哇嗓吟之可能，其临床应用具有广阔前景冬虫夏草，包括其开发出的百令因具有双向免疫调节作用和肾功能保护作用,而越来越受到器官移植医生和移植受者的亲睬;进一步研发疗效确切、毒副作用低、来源广泛的免疫抑制药物提供了全新的思路。研究开发中草药来源的免疫抑制剂，形成具有我国自主知识产权的药物，对于推动民族医药工业有积极意义。我国在九十年代初就开发出了冬虫夏草的提取物百令，作为免疫调节剂用于临床，但缺乏深层次的研究。而日本科学家却在此基础上开发出了FTY720，疗效更显著，广泛用于移植临床的免疫抑制治疗，现又拟进入我国医药市场，这对于我们是一个惨痛的教训。青藤碱作为毛青藤中提取物，来源广泛，价格除廉，具有确切的免疫抑制作用。因此，我们有必要加快对青藤碱的研究，在明确其免疫抑制作用机制的基础上，对其基团进行适当的改造，形成高效的免疫抑制剂，使我国的免疫抑制药物在世界医药工业中占有一席之她。

       青藤碱(Alkaloid Sinomenine;SIN)是从中药防已科植物青风藤中提取的一种生物碱单体，其药用者多为其盐酸盐。青藤碱的化学名为morphinan-b-one, 7, 8 -didehyd-ro-4-hydroxy-3,7-dimethoxy-l7-methy, (9X. 13X. 14X)，其分子式为C19}2}N}q，分子量为329. 38。从化学结构上看，青藤碱由氢菲核及胺桥组成，结构类似吗啡‘司。其盐酸盐为长针状晶体，mp2330C，易溶于水。青风藤及其生物碱单体青藤碱临床制剂用于治疗类风湿性关节炎和心律失常己有较长的历史。早期研究表明青藤碱具有免疫抑制、抗炎、镇痛、降血压[1,7f，等作用。近年来有学者对青藤碱上述作用的机制进行了一些的研究和探讨:(1)、在抗炎方面:①青藤碱可抑制补体激活的中性粒细胞聚集〔B]，抑制血小板的粘附、聚集和释放功能;②青藤碱可抑制ZAP(酵母血糖活化血浆)引起的PMN(补体激活引起的中粒性细胞)激活后的形态学改变和溶酶体酶的释放，包括细胞伪足形成，细胞表面的皱折增多，青藤碱通过释放组胺而增加血管通透性，加速淋巴流动，加强平滑肌收缩，从而达到治疗神经痛和风湿关节炎的效果，，青藤碱可能通过下调单核/巨噬细胞系统炎症介质NO和细胞因子I FN- y合成发挥抗炎、抗风湿作用 (2)、在对心血管系统作用的方面:①青藤碱能剂量依赖性地抑制血管平滑肌细胞的增殖和收缩，从而抑制动脉粥样硬化血管成形术后狭窄，并具有降压的效果〔13];②青藤碱对Iv。和Irs_L具浓度依赖性阻滞作用，这可能是其抗心律失常的重要机制， (3)、在毒副作用方面:有学者〔l5]对大鼠连续用药6周后，观察到青藤碱对大鼠血清GPT, GOT, BUN及尿沉渣细胞无明显异常;低剂量对精子活力也无抑制;对肝细胞组织形态学有一定影响，但停药1周后，肝窦基本正常，肝细胞胞质较充实，部分肝细胞轻度水肿，这些表明青藤碱具有低脏器毒性和用药安全性。(4)、在免疫抑制方面:①青藤碱通过抑制类风湿患者全身及其关节滑膜内的异常免疫反应及抑制关节内肉芽组织增生的方式，对患者发挥抗风湿的药理作用，青藤碱通过减少C-BSA肾炎(膜性肾小球肾炎)模型的免疫复合物形成，减少尿中的N 2微球蛋白，降低血Cr和Bun水平，明显改善肾脏病理状态和肾功能;③在小鼠实验中，青藤碱可减轻免疫器官胸腺和脾脏的重量;可抑制抗羊红细胞抗体的产生;可对小鼠耳廓心脏移植的排斥反应产生抑制作用;可明显抑制由SRBC(致敏红细胞)诱导的迟发型超敏反应(DTH);可抑制静态及活化增殖的T, B细胞的DNA代谢，且作用强度随药物浓度升高而增强〔1e];④在大鼠肾移植模型中，青藤碱通过减少胸腺啼睫
及IL-2的合成，抑制单核细胞增殖，减缓已激活的T细胞的细胞周期发展，并协同其它低于最佳浓度的免疫抑制剂产生免疫抑制作用〔19];⑤在大鼠肾移植模型中，青藤碱抑制移植肾局部IL-2, IL-2R的产生，并下调TNF- a水平及抑制T细胞活化，并与C}A有协同作用，延长移植肾生存期]通过对小鼠淋巴细胞的活化和Thl类细胞因子表达的体外研究，推测SIN的免疫抑制作用可能与其影响钙离子依赖的T细胞活化信号传导路径有关:⑦青藤碱可抑制体外人外周血单核细胞产生IL-8, IL-2R }z}'和IL-1，研究工作主要集中在对青藤碱对动物移植模型影响的研究，这些研究表明:①青藤碱不仅可使受者的急性排斥相关性细胞因子(IL-2, TNF- a、I FN- Y等)的达降低，还可上调TGF- S的表达，青藤碱明显抑制受者的T, B淋巴细胞的增殖，特别是对CD4" T/CD8" T细胞增殖的抑制，青藤碱可能通过抑制受者外周血CD4" T细胞增殖，下调TNF-。、I FN- r的表达水平，从而对同种异体大鼠肾移植起免疫抑制作用，并与FK506有协同作用，综合上述我们和其他人的研究，可以肯定青藤碱具有确切的免疫抑制作用，